Charakterystyka farmakologiczna deksmedetomidyny i jej zastosowanie w delirium pooperacyjnym u pacjentów w podeszłym wieku

Majaczenie pooperacyjne odnosi się do majaczenia występującego u pacjentów po poddaniu się zabiegom chirurgicznym. Jej główną cechą charakterystyczną są zaburzenia poziomu świadomości i upośledzenie funkcji poznawczych, z dużymi wahaniami stanu i stosunkowo krótkim przebiegiem choroby. Deksmedetomidyna (DEX) to nowy rodzaj uspokajającego leku nasennego, który ma działanie hamujące współczulny układ nerwowy, uspokajające, umiarkowane działanie przeciwbólowe, zmniejszające dawkę środka znieczulającego i zmniejszające delirium pooperacyjne.

W ostatnich latach deksmedetomidyna jest coraz częściej stosowana w zapobieganiu i leczeniu majaczenia pooperacyjnego (POD) u pacjentów w podeszłym wieku. W artykule podsumowano i podsumowano właściwości farmakologiczne deksmedetomidyny i związane z nią zastosowania w leczeniu majaczenia pooperacyjnego u pacjentów w podeszłym wieku. Majaczenie jest częstym powikłaniem po poważnych operacjach. Według doniesień literaturowych częstość występowania delirium pooperacyjnego u pacjentów w podeszłym wieku powyżej 65. roku życia wynosi aż 54,4% i jest istotnie wyższa niż ciężkich powikłań pooperacyjnych, takich jak zawał mięśnia sercowego i niewydolność oddechowa.

Wystąpienie majaczenia pooperacyjnego może mieć szereg niekorzystnych skutków dla pacjentów, w tym wydłużenie pobytu na OIOM-ie, zwiększone koszty hospitalizacji, zwiększoną częstość występowania powikłań okołooperacyjnych i długotrwałe pogorszenie funkcji poznawczych. Deksmedetomidyna jest lekiem wysoce selektywnym, agonistą receptora α2, który może działać odpowiednio na ośrodkowy i obwodowy układ nerwowy, wywierając dobre działanie przeciwlękowe, uspokajające, nasenne, umiarkowane przeciwbólowe i inne. Są szeroko stosowane w praktyce klinicznej jako środki uspokajające przy intubacji dotchawicy u pacjentów chirurgicznych, utrzymaniu znieczulenia i wentylacji mechanicznej u pacjentów OIT.

Liczna literatura potwierdza, że ​​deksmedetomidyna ma działanie przeciwzapalne i neuroprotekcyjne, co może skutecznie łagodzić uszkodzenia niedokrwienno-reperfuzyjne mózgu i zmniejszać częstość występowania delirium pooperacyjnego. Niedawne badanie wykazało, że w kontrolowanym placebo badaniu deksmedetomidyny i soli fizjologicznej zastosowanie deksmedetomidyny może zmniejszyć częstość występowania majaczenia pooperacyjnego u pacjentów w podeszłym wieku poddawanych operacjom niekardiochirurgicznym o 50% w porównaniu z grupą kontrolną. W artykule tym podsumowano szereg istotnych informacji na temat właściwości farmakologicznych chlorowodorku deksmedetomidyny i jego zastosowania w leczeniu majaczenia pooperacyjnego u pacjentów w podeszłym wieku, w celu zapewnienia bardziej kompleksowych wskazówek w pracy klinicznej.

1. Majaczenie pooperacyjne

Majaczenie pooperacyjne to dysfunkcja mózgu spowodowana różnymi czynnikami, w tym zaawansowanym wiekiem, przedoperacyjnymi zaburzeniami funkcji poznawczych, chorobami współistniejącymi i stresem pourazowym, a wszystkie one mogą zwiększać częstość występowania majaczenia pooperacyjnego. Majaczenie pooperacyjne objawia się głównie zaburzeniami poziomu świadomości, deficytem uwagi i zaburzeniami funkcji poznawczych. Jej objawy kliniczne mają dwie odrębne cechy, a mianowicie ostry początek i zmienny przebieg choroby. Ostry początek oznacza nagłe wystąpienie objawów w ciągu kilku godzin lub dni.

Wahania stanu odnoszą się do objawów, które często pojawiają się, znikają, nasilają lub łagodzą w ciągu 24 godzin, ze znacznymi wahaniami i pośrednim okresem czuwania. Częstość występowania majaczenia pooperacyjnego u pacjentów w podeszłym wieku jest wysoka, ale badania kliniczne wykazały, że można zapobiec 40% majaczenia pooperacyjnego. W przypadku pacjentów, u których wystąpiło już majaczenie pooperacyjne, należy przestrzegać zasady wczesnego wykrywania i leczenia, dokładając wszelkich starań, aby zmniejszyć nasilenie majaczenia i skrócić czas jego występowania. Obecnie nie ma jasnego konsensusu co do patogenezy majaczenia. Szeroko badane i uznane teorie obejmują teorię reakcji zapalnej, teorię reakcji na stres, teorię rytmu dobowego i teorię cholinergiczną.

2. Charakterystyka farmakologiczna deksmedetomidyny

Deksmedetomidyna, nazwa chemiczna 4-[(1S)-1-(2,3-dimetylofenylo)etylo]-1H-imidazol, jest prawoskrętnym enancjomerem medetomidyny i jest powszechnie stosowanym wyborem w praktyce klinicznej agonistami receptora α2 adrenergicznego mają działanie przeciwlękowe, uspokajające, nasenne i przeciwbólowe.

2.1 Wpływ na ośrodkowy układ nerwowy: Uspokajające i nasenne działanie deksmedetomidyny objawia się jej działaniem na receptory α 2 w pniu mózgu, wywołujące fizjologiczne reakcje podczas snu. Działanie przeciwbólowe deksmedetomidyny osiąga się poprzez działanie na miejsce sinawe, rdzeń kręgowy i narządy obwodowe. α Realizowany jest poprzez 2 receptory.

Badanie dotyczące operacji guza mózgu wykazało, że działanie uspokajające i przeciwbólowe deksmedetomidyny może zmniejszać tempo metabolizmu mózgu i mózgowy przepływ krwi u pacjentów z guzami mózgu, obniżać ciśnienie wewnątrzczaszkowe, ułatwiać wczesną ekstubację po operacji, a także ograniczać stosowanie środków znieczulających i opioidów . Oprócz konwencjonalnego działania uspokajającego, nasennego, przeciwlękowego i przeciwbólowego, deksmedetomidyna ma również pewne działanie neuroprotekcyjne na mózg (mechanizm neuroprotekcyjnego działania deksmedetomidyny zostanie szczegółowo omówiony poniżej).

2.2 Działanie na układ oddechowy: Deksmedetomidyna ma łagodny wpływ na układ oddechowy, wywierając jednocześnie działanie uspokajające i nasenne. To działanie uspokajające i nasenne jest podobne do snu fizjologicznego, a zmiany wentylacji są również podobne do normalnego snu, dzięki czemu występuje mniejsza depresja oddechowa. W doświadczeniu porównującym stężenia remifentanylu i deksmedetomidyny we krwi in vivo, stężenie deksmedetomidyny we krwi osiągnęło 2,4 µg/l, nie zaobserwowano żadnego działania deksmedetomidyny hamującego oddychanie. Jednakże deksmedetomidyna może powodować niedrożność dróg oddechowych poprzez rozluźnienie napięcia mięśni gardła, dlatego podczas leczenia klinicznego nadal konieczna jest ścisła obserwacja, aby uniknąć działań niepożądanych.

2.3 Wpływ na układ sercowo-naczyniowy: Wpływ deksmedetomidyny na układ sercowo-naczyniowy objawia się głównie spowolnieniem akcji serca i zmniejszeniem ogólnoustrojowego oporu naczyniowego, co prowadzi do zmniejszenia pojemności minutowej serca i niedociśnienia. Wpływ deksmedetomidyny na ciśnienie krwi może objawiać się działaniem dwukierunkowym, przy czym niskie stężenia deksmedetomidyny powodują zmniejszenie ciśnienia krwi, a wysokie stężenia deksmedetomidyny zwiększają nadciśnienie.

Najczęstsze działania niepożądane deksmedetomidyny to występowanie działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego, głównie w tym niedociśnienia i bradykardii. Głównym powodem jest to, że deksmedetomidyna pobudza receptory α 2 serca, hamując współczulny układ nerwowy, co prowadzi do odruchowej bradykardii i wystąpienia niedociśnienia. W przypadku działań niepożądanych, takich jak niedociśnienie i bradykardia wywołanych deksmedetomidyną, metody leczenia obejmują głównie spowolnienie lub zatrzymanie wlewu leku, przyspieszenie uzupełniania płynów, uniesienie kończyn dolnych oraz stosowanie leków wazopresyjnych (takich jak atropina i bromek glukuronium). Ponadto badania wykazały, że deksmedetomidyna ma również pewne działanie ochronne na niedokrwiony mięsień sercowy po zamknięciu przepływu wieńcowego.

3. Zastosowanie i wady tradycyjnych leków w leczeniu majaczenia pooperacyjnego u pacjentów w podeszłym wieku

3.1 Leki przeciwpsychotyczne: Poprzednie badania wykazały, że haloperidol w małych dawkach może zmniejszyć częstość występowania majaczenia pooperacyjnego u starszych pacjentów przebywających na OIT. Wraz z rozwojem technologii diagnostycznej i wieloośrodkowymi badaniami na dużą skalę w ostatnich latach wyniki badań wykazały, że haloperidol nie może zmniejszyć częstości występowania majaczenia u krytycznie chorych starszych pacjentów ani nie może poprawić krótkoterminowego wskaźnika przeżycia starszych pacjentów którzy doświadczyli już delirium pooperacyjnego. Haloperidol podczas stosowania powoduje działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego i układu sercowo-naczyniowego, takie jak reakcje układu pozakręgowego, wydłużenie odstępu QT, zaburzenia rytmu, niedociśnienie itp. Dlatego w praktyce klinicznej nie zaleca się stosowania tego typu leków jako rutynowego leku w celu zapobiegania delirium.

3.2 Inhibitory cholinoesterazy: Chociaż wiele badań wykazało korelację pomiędzy niedoborem cholinergicznym a majaczeniem, wiele badań wykazało, że inhibitory cholinoesterazy nie mają wpływu na zapobieganie majaczeniu pooperacyjnemu u pacjentów w podeszłym wieku. Obecnie nie zaleca się stosowania w praktyce klinicznej inhibitorów cholinoesterazy w profilaktyce i leczeniu majaczenia pooperacyjnego u pacjentów w podeszłym wieku.

3.3 Leki benzodiazepinowe: W przypadku delirium spowodowanego odstawieniem alkoholu lub odstawieniem leków benzodiazepinowych można zastosować ten lek. W przypadku zwykłych pacjentów z majaczeniem lub pacjentów z majaczeniem wysokiego ryzyka, którzy nie mają odstawienia alkoholu lub leków benzodiazepinowych, stosowanie tego leku może zwiększać ryzyko majaczenia. Dlatego nie zaleca się stosowania tego typu leków w rutynowym leczeniu delirium.

4. Zastosowanie i zalety deksmedetomidyny w leczeniu majaczenia pooperacyjnego u pacjentów w podeszłym wieku

4.1 Neuroprotekcja mózgu: Deksmedetomidyna, jako nowy rodzaj leku uspokajającego i nasennego, jest coraz częściej stosowana w praktyce klinicznej. Hoffmana i in. po raz pierwszy w doświadczeniach na zwierzętach stwierdzono, że deksmedetomidyna ma działanie neuroprotekcyjne na mózg, które może odwracać działanie antagonisty α2-adrenergicznego, atemizolu. Randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, przeprowadzone przez Su i wsp. odkryli, że profilaktyczne stosowanie małych dawek deksmedetomidyny (0-1 na godzinę) μG/kg może skutecznie zmniejszyć częstość występowania majaczenia u starszych pacjentów oddziałów intensywnej terapii 7 dni po operacji.

Carrasco i in. stwierdzili, że w porównaniu z haloperidolem, deksmedetomidyna może skrócić czas pobytu i zmniejszyć częstość występowania majaczenia u pacjentów bez mechanicznej wentylacji na OIT. Obecnie prowadzi się wiele badań dotyczących ochronnego mechanizmu deksmedetomidyny na nerwy mózgowe. Liczne publikacje potwierdzają, że deksmedetomidyna wywiera głównie działanie neuroprotekcyjne na mózg poprzez hamowanie aktywności układu współczulnego, zmniejszanie stężenia katecholamin, hamowanie uwalniania glutaminianu i regulację apoptozy komórek.

4.1.1 Hamowanie aktywności współczulnego układu nerwowego: zmniejszenie stężenia katecholamin: Deksmedetomidyna może zarówno hamować aktywność współczulnego układu nerwowego, jak i bezpośrednio oddziaływać na ciała komórkowe i dendryty neuronów monoaminowych w mózgu. Receptory α 2 zmniejszają uwalnianie katecholamin z noradrenaliny zakończenia nerwowe. Deksmedetomidyna może zmniejszać uwalnianie czynników zapalnych i cytokin u szczurów w szoku wywołanym endotoksynami poprzez hamowanie współczulnego układu nerwowego i zmniejszanie reakcji organizmu na stres. Deksmedetomidyna może łagodzić skurcz naczyń spowodowany krwotokiem podpajęczynówkowym u królików poprzez hamowanie uwalniania katecholamin w tkance mózgowej i ma działanie ochronne w przypadku uszkodzenia mózgu.

4.1.2 Zrównoważone stężenie jonów wapnia: Hamowanie uwalniania glutaminianu: Niedokrwienie i niedotlenienie mogą powodować uwalnianie aminokwasów pobudzających (takich jak glutaminian) w mózgu. Wysokie stężenia glutaminianu mogą powodować nadmierne pobudzenie receptorów N-metylo-D-asparaginianu w neuronach, co prowadzi do napływu jonów wapnia i aktywacji proteaz zależnych od wapnia, powodując uszkodzenie cytoszkieletu i uszkodzenie wolnych rodników. Deksmedetomidyna może aktywować błonę presynaptyczną α2-AR, hamuje kanały wapniowe bramkowane napięciem typu N i bezpośrednio hamuje napływ jonów wapnia; Jednocześnie może otwierać zewnętrzne kanały potasowe, depolaryzować błonę presynaptyczną, pośrednio hamować napływ jonów wapnia, a tym samym hamować uwalnianie glutaminianu.

4.1.3 Regulacja apoptozy komórek: Apoptoza komórek to aktywna zaprogramowana śmierć organizmów wielokomórkowych kontrolowana przez wiele genów, głównie obejmujących kaspazę-1, kaspazę-3 itp. Oddzielny eksperyment wykazał, że deksmedetomidyna może hamować ekspresję kaspazy-3, zapobiegają jego wpływowi na długoterminowe funkcje neurokognitywne i łagodzą uszkodzenia niedokrwienno-reperfuzyjne w płucach szczurów.

4.2 Zmniejszanie dawki środków znieczulających: Deksmetomidyna jest często stosowana w praktyce klinicznej jako środek znieczulający wspomagający i ma działanie synergistyczne z wziewnymi środkami znieczulającymi, propofolem, midazolamem i opioidami. Stosowany łącznie może zmniejszyć dawkę innych leków znieczulających. Według doniesień literaturowych wziewne środki znieczulające, takie jak sewofluran i izofluran, mogą zwiększać przepuszczalność bariery krew-mózg (BBB), sprzyjając w ten sposób występowaniu i postępowi majaczenia pooperacyjnego.

Deksmedetomidyna aktywuje receptory α2 w ośrodkowym układzie nerwowym, może poprawić dysfunkcję osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA), osłabić reakcję stresową i złagodzić uszkodzenia układu czuciowego i motorycznego po znieczuleniu sewofluranem.

4.3 Utrzymanie stabilności hemodynamicznej: Pacjenci w podeszłym wieku, zwłaszcza z chorobami współistniejącymi, takimi jak nadciśnienie i choroba niedokrwienna serca, powinni zwracać uwagę na utrzymanie stabilności hemodynamicznej podczas operacji, aby uniknąć drastycznych wahań ciśnienia krwi. Podczas operacji kraniotomii silna stymulacja bólu może aktywować współczulny układ nerwowy, powodując znaczny wzrost ciśnienia krwi i ciśnienia wewnątrzczaszkowego. Badania Sandersa i wsp. wykazały, że podawanie deksmedetomidyny pacjentom w znieczuleniu ogólnym poddawanym resekcji guza wewnątrzczaszkowego może zmniejszyć poważne wahania hemodynamiczne podczas kraniotomii, preparacji skóry głowy i innych zabiegów, a także zmniejszyć dawkę leków hipotensyjnych.

5. Zalecany sposób i dawkowanie deksmedetomidyny w leczeniu majaczenia pooperacyjnego u pacjentów w podeszłym wieku

Wykazano, że zarówno śródoperacyjna sedacja uzupełniająca, jak i pooperacyjna sedacja na OIT deksmedetomidyną zmniejszają częstość występowania majaczenia pooperacyjnego u pacjentów w podeszłym wieku i skracają czas trwania majaczenia pooperacyjnego. Unia Europejska zatwierdziła deksmedetomidynę do stosowania w celu uzyskania sedacji u dorosłych pacjentów. Najczęstszym działaniem niepożądanym infuzji deksmedetomidyny jest wystąpienie zdarzeń sercowo-naczyniowych, w tym głównie niedociśnienia i bradykardii. Podczas stosowania klinicznego należy zwrócić szczególną uwagę na występowanie u pacjentów niedociśnienia i bradykardii. Chociaż w praktyce klinicznej takie sytuacje są rzadkie, należy je traktować poważnie i zapobiegać im, aby uniknąć zatrzymania krążenia. U osób starszych często występuje pogorszenie czynności nerek. W przypadku stosowania deksmedetomidyny, która jest wydalana głównie przez nerki, należy rozważyć powolne wstrzyknięcie dawki 0,5 w dawce μG/kg, wlew trwający dłużej niż 10 minut lub w celach profilaktycznych nie stosować żadnego obciążenia.